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ic Conocer la Enfermedad de Gaucher

# Epidemiología

La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los esfingolípidos que se caracteriza clínicamente por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y lesiones óseas con una gran variedad de grados de severidad en los pacientes (Beutler y Grabowski 1995).

Su incidencia aproximada en la población general es de 1/100.000 habitantes y entre los judíos de origen Ashkenazi, la población de mayor incidencia, es de 1/500-1/1000, siendo los portadores de 1 entre 10 ó 12 (Grabowski 1993). No obstante, la frecuencia de la EG en nuestro medio es baja, estimamos que del orden de 1 en 200.000, en base a nuestro propios datos de la comunidad de Aragón (Giraldo et al 1994).

De los datos que poseemos (ver creación de registro nacional) podría inferirse una frecuencia de 1/200.000 - 400.000 en España. No obstante, la alta proporción de sujetos asintomáticos (un 14% en nuestra experiencia) y los resultados publicados por el grupo de Sa Miranda en Portugal (Lacerda et al 1994) hacen muy verosímil la hipótesis de una frecuencia, al menos doble de la observada.

# Clínica

En dependencia de la presencia, o ausencia de afectación neurológica y su gravedad, la EG se clasifica en la actualidad en tres tipos:

- El tipo 1, no neuropático, compatible con una supervivencia prolongada, es el más frecuente y, en él, no existen trastornos del sistema nervioso.

- En el tipo 2, la afectación neurológica es extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los niños afectos antes de los dos años de vida.

- El tipo 3, intermedio entre ambos, conjunta la afectación visceral, con trastornos neurológicos precoces, pero menos graves.

La forma más frecuente es la denominada tipo 1, extraordinariamente heterogénea en su presentación y evolución, pues se diagnostican casos desde la primera infancia hasta edades muy avanzadas. Cuando se produce sintomatología, esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis, o secuestro esplénico, o bien de las molestias óseas, a veces graves. Los casos asintomáticos no son raros.

# Bioquímica

Bioquímicamente, esta enfermedad se caracteriza por una deficiencia de la enzima lisosomal glucosilceramida-b-glucosidasa; EC3.2.1.45 (b-glucocerebrosidasa; GC).

# Métodos de diagnóstico

Desde una perspectiva histórica, la primera etapa en el diagnóstico implicaba el examen de aspirados de médula ósea, o bazo y la identificación de células de Gaucher en los mismos. Los histiocitos acumulan así grandes cantidades de glucocerebrósidos que confieren al citoplasma un aspecto de papel arrugado, característico de esta enfermedad. Sin embargo, la identificación inequívoca de células de Gaucher puede ser difícil, debido a que otras enfermedades de depósito muestran inclusiones en el citoplasma semejantes cuando son examinadas con el microscopio óptico y por otra parte, a veces resulta complicado encontrar células de Gaucher en aspirados de médula ósea, en especial en sujetos con sintomatología poco grave (Lee et al 1977). Es por ello que algunos autores incluso desaconsejen la práctica rutinaria del estudio morfológico de médula ósea para diagnosticar la enfermedad (Beutler y Saven 1990).

Existen también marcadores secundarios, como son los niveles plasmáticos de fosfatasa ácida, fracciones de colesterol y enzima de conversión de la angiotensina (ECA), cuyo interés es menor y no son necesarios para establecer un diagnóstico firme (Lam et al 1982, Lieberman y Beutler 1976, Ginsberg et al 1984).

En la actualidad, el diagnóstico de esta enfermedad descansa en la demostración de una notable deficiencia en la actividad de la enzima GC. La determinación de esta actividad enzimática se lleva a cabo por distintos procedimientos (Beutler y Grabowski 1995).

# Genética

El defecto molecular responsable de las principales formas de la enfermedad de Gaucher (EG) se debe a una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GC) (Beutler 2001). En casos extremadamente raros y poco frecuentes, la enfermedad se produce por un déficit del activador fisiológico de la GC, la saposina C (Sap C) (Christomanou 1986).

El gen de GBA está situado en el cromosoma 1 (q21-31). En la actualidad se conocen cerca de 200 mutaciones en el gen de GBA en sujetos con la EG, y este número está aumentando rápidamente.

Los análisis de mutaciones en el gen de la GBA asociadas con la EG llevados a cabo en pacientes españoles indican que en España la mutación N370S es la más frecuente, con una frecuencia aproximada del 45%, siendo ésta intermedia entre la de la población judía y la no judía (Cormand 1995, Giraldo 2001, Alfonso 2001). La segunda mutación más frecuente en España es la L444P (23%). Otras mutaciones encontradas en España con frecuencia considerable son la G377S, la D409H y varios alelos de recombinación.

Hasta la fecha sólo se han identificado tres pacientes con un fenotipo grave de la EG debido a una deficiencia de Sap C. En nuestro país sólo se ha descrito un caso de EG tipo 3 debida a un déficit de este activador de la GC (Christomanou 1989).

# Correlaciones genotipo/fenotipo en la Enfermedad de Gaucher

No es posible predecir el fenotipo de la EG entre los sujetos afectados a partir de la determinación de la actividad residual de la enzima GC ni los niveles de marcadores secundarios, tales como la quitotriosidasa, fosfatasa ácida, enzima convertidora de la angiotensina, etc.

El diagnóstico basado en el conocimiento de las mutaciones en el gen de GBA que causan la EG permite establecer algunas relaciones entre el genotipo y el fenotipo observado. El conocimiento del genotipo es útil para distinguir entre las formas clínicas neuronopáticas y no neuronopáticas de la enfermedad. Sin embargo, el conocimiento del genotipo es poco preciso a la hora de predecir la gravedad de la enfermedad, en especial en lo que se refiere a la EG tipo 1 (Alfonso 2004), que presenta gran variabilidad fenotípica, englobando desde sujetos gravemente afectados hasta pacientes que permanecen asintomáticos durante toda su vida.

La gravedad de los síntomas y la aparición de complicaciones clínicas entre individuos con el mismo genotipo del gen de GBA varía ampliamente. Esta considerable variabilidad fenotípica entre los pacientes con idéntico genotipo hace suponer que el fenotipo está fuertemente influenciado por otros factores no identificados de origen genético, epigenético y/o, ambiental.

# Manifestaciones clínicas y patología asociada con enfermedad de Gaucher

En la EG tipo 1 el depósito lisosomal del glucocerebrósido no degradado condiciona el espectro de las manifestaciones clínicas. Puesto que se trata de una enfermedad lisosomal, los macrófagos son la célula diana que sufre las consecuencias directas del defecto enzimático. Por ello los órganos de la economía con un amplio substrato reticuloendotelial serán los más afectados. Esto explica que las manifestaciones clínicas más importantes y frecuentes sean la hepato- esplenomegalia, las citopenias de elementos sanguíneos y los trastornos óseos. Las formas de presentación más comunes son las hemorragias, generalmente leves, y los dolores óseos y fracturas. El diagnóstico fortuito, en pacientes asintomáticos, es frecuente en todas las series (14% en nuestra experiencia, 32% en la serie de Zimran). En la fase de estado predominan los síntomas ó seos y viscerales (Zimran et al 1992). Los trastornos óseos son variados, desde la deformidad en matraz de Erhlenmeyer, hasta la necrosis aséptica, pasando por la osteopenia, osteoesclerosis y osteonecrosis (Pastores et al 1995). En los últimos años existe un gran interés en la patología esquelética por los siguientes hechos. Es muy frecuente, su expresión clínica puede ser escasa, sus complicaciones invalidantes y la respuesta al tratamiento más lenta que la del resto de los órganos involucrados.

La heterogeneidad clínica de la EG dificulta enormemente el estudio comparativo y sistemático de los casos que se presentan. Es este un aspecto de importancia capital si se tiene en cuenta la dispersión de los pacientes. En un intento de sistematizar el estudio y aplicar unos criterios clínicos uniformes e intercambiables entre investigadores Zimran (Zimran et al 1989) propuso un sistema de puntuación, en base a criterios clínicos, que permitiera de algún modo cuantificar el grado de afectación de la enfermedad en cada paciente. Es el conocido como Severity Score Index (o índice de gravedad) modificado ligeramente por el mismo grupo unos años después (Zimran et al 1992). A pesar de su utilidad práctica presenta algunas deficiencias que han impedido la generalización de su empleo.

Cuanta mayor es la puntuación sumada por un paciente, mayor es la gravedad, al menos clínica de la enfermedad. No obstante, al no existir una correlación estrecha entre el índice y la necesidad de tratamiento de cada paciente, el empleo de este no se ha generalizado.

Se ha especulado en los últimos años sobre la asociación entre Enfermedad de Gaucher (EG) tipo 1 y una variedad de enfermedad de Parkinson de aparición precoz y difícilmente controlable con los derivados de L-Dopa. La incidencia de Enfermedad de Parkinson es de 1/100 habitantes mientras que para la EG la incidencia es de 1/200.000 por lo que resulta difícil establecer una asociación entre ambas entidades. Recientemente se ha publicado en población Ashkenazi que la heterozigosidad en el gen de la Glucocerebrosidasa ácida puede predisponer a la aparición de enfermedad de Parkinson (Aharon-Peretz J et al 2004). Sin embargo se requiere de estudios más amplios para confirmar esta asociación.

Por otra parte, un estudio publicado recientemente que una elevada proporción de pacientes clasificados inicialmente como Gaucher tipo 1 presenta síntomas indicativos de neuropatía (Pastores 2003). Esto contrasta con la afirmación generalmente aceptada que Gaucher tipo 1 no presenta sintomatología neurológica de forma habitual.

# Tratamiento

La aplicación del tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Gaucher se inició en la decáda de los 90, sin embargo la investigación básica se había iniciado mucho antes.

Los trabajos para la obtención de enzima de origen placentario comienzan en la década de los 60, en el NIH de Bethesda, por el equipo encabezado por RO Brady. Estos investigadores consiguieron obtener una enzima modificada, la denominada alglucerasa (Ceredase® Genzyme Co. Cambridge , MA, USA), obtenida a partir de la beta-glucocerebrosidasa placentaria humana, mediante un complejo proceso de extracción química y posterior modificación de las cadenas de oligosacáridos que conduce a la exposición de residuos manosa que son reconocidos por los macrófagos. La enzima se presenta en una solución tampón citrato, con una pequeña proporción de albúmina humana, en frascos de 5 ml que contienen 50 o 400 UI.

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La terapia con alglucerasa iv se demostró eficaz en la corrección de las alteraciones hematológicas y en las manifestaciones clínicas con reducción de visceromegalias evidenciándose respuesta ya en los primeros 6 meses del tratamiento. A los pocos años la enzima semisintética fue sustituida por la forma recombinante obtenida por transfección en células eucariotas.

La respuesta clínica a la enzima recombinante Cerezyme® (Genzyme Co. Cambridge, MA, USA) es similar a la semisintética con un excelente perfil de tolerancia, y escasos y leves efectos secundarios, entre los que se cuentan molestias locales en el punto de infusión, fiebre, escalofríos, malestar abdominal, nauseas o vómitos, que no obligan a suprimir el tratamiento. Tampoco el desarrollo de anticuerpos, que ocurre en un 10-15% de los casos tratados, afecta a la eficacia, ni hace necesaria la interrupción de la terapia, aunque en algún caso se acompaña de manifestaciones como prurito o reacciones ampollosas.

Las indicaciones deben ser estrictas, teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, su administración intrahospitalaria y el coste elevado de la enzima Aunque todavía en la actualidad no existen criterios unánimemente aceptados, los siguientes son criterios de consenso (Duursma et al 1995):

1. Iniciación del tratamiento: Pacientes sintomáticos, p ej.: por anemia, trombocitopenia, leucopenia, espleno o hepatomegalia, afectación pulmonar, ósea o afectación radiológica severa.

2. Considerar seriamente la posibilidad de tratamiento substitutivo:

2.1. Niños que desarrollen síntomas antes de los 5 años de edad.

2.2. Pacientes pediátricos con hermanos con historia de enfermedad severa y progresiva

2.3. Pacientes pediátricos o adultos que muestren cualquier signo de deterioro, incluso subclínico (detectado por un método sensible, como por ejemplo Resonancia Magnética)

3. Considerar la posibilidad de tratamiento substitutivo en niños o adultos asintomáticos que muestren cualquier signo de progresión de la enfermedad, p ej.: descenso de los recuentos hematológicos, aumento del tamaño visceral, o, en caso de niños, retraso de crecimiento o puberal.

Uno de los aspectos de más controversia es el relativo a los esquemas de dosificación , en buena parte debidos a la dificultad para llevar a cabo estudios controlados de suficiente amplitud. Simplificando, puede resumirse en la existencia de dos tendencias. Por un lado los defensores de las denominadas pautas de baja dosis/alta frecuencia y por el otro los de las de altas dosis/ baja frecuencia.

Recientemente se ha incorporado una nueva forma de tratamiento útil en la Enfermedad de Gaucher y, con un mecanismo de acción diferente al tratamiento enzimático sustitutivo (Cox et al 2000). El pasado año fue aprobado por la FDA y la EMEA como tratamiento oral para la enfermedad de Gaucher leve o moderada con el inhibidor oral de la enzima ceramida-glucosiltransferasa (Miglustat), en España el fármaco esta disponible desde mayo del 2004. La indicación de este medicamento es en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher sintomática leve o moderada y que no pueden o no quieren recibir tratamiento enzimático sustitutivo (Cox et al 2003). El racional que apoya la utilización de este fármaco se sustenta en la restauración o mantenimiento de la homeostasis metabólica limitando la cantidad de sustrato intra-lisosomal a través de la inhibición de la síntesis del sustrato que se acumula en la enfermedad. Se puede encontrar información adicional del Miglustat en la página del EMEA.

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